Van 1546 tot 1547 vindt de Schmalkaldische Oorlog plaats, de eerste godsdienstoorlog in Duitsland. Maurits van Saksen (van het hertogdom) valt in het noorden het keurvorstendom Saksen binnen. Johan Frederik trekt hier vervolgens met zijn legers naar toe, waardoor in het zuiden de weg vrij is voor Karel V. De protestantse steden in het zuiden worden bezet, ze worden vernederd met hoge belastingen, terwijl in die omstandigheden de rekatholisering begint. Aan de Elbe in de buurt van het plaatsje Mühlberg treffen de legers elkaar. Deze slag wordt verloren door de protestanten en betekent het einde van het Schmalkaldisch Verbond.
Als Karel V en Alva in 1547 in de Slotkerk te Wittenberg staan, stelt Alva voor het graf van Luther te openen en diens lichaam op te graven en te verbranden. Maar Karel antwoordt: ‘Ik voer geen oorlog tegen de doden, maar tegen de levenden! Verontrust de doden niet’. Ondanks deze overwinning lukt het Karel V niet om de geloofseenheid in zijn rijk te herstellen en het katholicisme overal geaccepteerd te krijgen.
