Maarten Luther publiceert in 1518 een preek over aflaat en genade: Sermon von dem Ablass und Gnade, in het Duits. Samen met zijn stellingen tegen de aflaathandel brengt deze op het publiek gerichte actie hem in aanvaring met de leiders van de Rooms-katholieke kerk, zoals paus Leo X, kardinaal Cajetanus en doctor Johannes Eck. Tijdens diverse disputen (o.a. in Heidelberg en Leipzig) wordt duidelijk dat Luther verder blijft denken en werken vanuit de door hem ontdekte genadeleer, zoals ook de kerkvader Augustinus deed.
In 1520 publiceert Luther drie reformatorische geschriften die grote invloed uitoefenen op de ontwikkeling van het verzet tegen Rome.
In 1521 moet Luther zich verantwoorden voor keizer Karel V op de Rijksdag te Worms, maar herroepen doet hij niet. Hij moet daarna wel onderduiken op de Wartburg; dit gebeurt met steun van keurvorst Frederik de Wijze die de vogelvrijverklaring door de keizer daarmee saboteert. In dat hooggelegen slot maakt Luther een begin aan de vertaling van de Bijbel in het Duits: eerst vertaalt hij het Nieuwe Testament (in 12 weken tijds), later doet hij 12 jaar over het Oude Testament.
In 1522 keert hij – vanwege excessen door de radicalen onder leiding van Karlstadt – terug naar Wittenberg om de ontwikkelingen in kerk en universiteit in rustiger wateren te leiden.
In 1525, als de Boerenoorlog woedt, trouwt Luther met de ex-non Katharina von Bora; ze krijgen zes kinderen: Hans, Elisabeth, Magdalena, Maarten, Paulus en Margaretha. Twee kinderen stierven op zeer jonge leeftijd.
Belangrijke momenten zijn het godsdienstgesprek met Zwingli en Bucer in Marburg 1529, de aanbieding van de Augsburgse Confessie in 1530 aan keizer Karel V (overigens buiten aanwezigheid van Luther die nog altijd vogelvrij is), de vorming in 1531 van het Verbond van Schmalkalden (ter bescherming van het protestantisme).
Luther, die veel doceert en publiceert, wordt in 1546 gevraagd te bemiddelen in een conflict tussen de graven van Mansfeld; in Eisleben wordt de twist bijgelegd, maar Luther wordt ziek. Hij sterft op 18 februari 1546. Op zijn nachtkastje vindt men Luthers laatste briefje met onder meer de woorden: Wij zijn bedelaars, dat is de waarheid.
Luther is begraven in de Slotkerk van Wittenberg.
