Calvijn is Frankrijk ontvlucht (1534/35) en werkt tijdens zijn rondreizen aan de eerste editie van) de Institutie (in het Latijn: Institutio Christianae Religionis). Het boek komt uit in 1536 in Bazel; Calvijn draagt het met een uitvoerig schrijven op aan koning Frans I.
In 1536 komt Calvijn op doorreis in Genève, waar hij op aandringen van de plaatselijke predikant Farel blijft om daar te werken als stadspredikant. Nog maar sinds mei 1536 is de stad, door een besluit van de stadsregering, overgegaan tot de reformatie.
Vanwege een conflict met de stadsraad over de kerkelijke tucht moet hij Genève verlaten en werkt hij van 1538 tot 1541 in Straatsburg (in samenwerking met Bucer). In 1540 trouwt hij met de Zuid-Nederlandse Idelette de Bure, weduwe van een ex-wederdoper uit Luik. Daarna keert hij terug naar Genève op aandringen van diezelfde stadsraad, maar zijn optreden blijft tot 1555 verzet oproepen. Ook is de aanwezigheid van de vele Franse vluchtelingen in de stad een ergernis voor velen. In 1555 wordt aan velen van hen het burgerrecht geschonken, waardoor het politieke toneel beheerst wordt door de gereformeerden.
Calvijn onderhoudt een uitgebreide correspondentie door heel Europa en de mede door hem in 1559 opgerichte Geneefse universiteit (rector: Theodorus Beza) wordt door studenten uit heel Europa bezocht. Zijn belangrijkste werk is de Institutie, een geloofsleer, die in 1559 af komt. Daarnaast schrijft Calvijn commentaren op bijna elk Bijbelboek. Zijn inzet voor gemeentezang resulteert in een psalmberijming, waarvan de melodieën nog steeds worden gezongen. Zijn ambtsleer bevat vier ambten: doctoren, predikanten, ouderlingen en diakenen. De executie in 1553 van Michaël Servet, die o.m. niet gelooft in de Drie-eenheid van God, zorgt voor een negatief beeld van Calvijn en Genève.
