In 1522 begint Zwingli met succes de reformatie in Zürich door te voeren: hij neemt afstand van het verplichte vasten en stelt ook op het punt van eten en drinken het Woord van God centraal met zijn geschrift Von Klarheit und Gewissheit des Wortes Gottes.
In 1523 wordt na een officieel dispuut tussen Zwingli en enkele rooms-katholieke geestelijken de reformatie door de stadsraad van Zürich doorgevoerd. Met enkele andere Zwitserse steden vormt Zürich een protestants geheel binnen Zwitserland tegenover de katholieke kantons. Intussen is Zwingli (eerst in het geheim) getrouwd met Anna Reinhart, een jonge weduwe met drie kinderen. In hun huwelijk, dat in 1524 officieel wordt bevestigd in de kerk, worden vier kinderen geboren.
In Zürich ontstaat vanaf 1524 een dopers-radicale beweging van hervormingsgezinde jongeren die Zwingli niet radicaal genoeg vinden; het gaat om de wederdopers Felix Mantz en Konrad Grebel. Zij laten zich in 1525 herdopen en vormen een eigen gemeente.
In 1529 vindt een belangrijk godsdienstgesprek plaats te Marburg tussen Luther en Zwingli (en hun medewerkers) Luther geeft een andere de betekenis aan de woorden ‘dit is mijn lichaam’ uit het avondmaal dan Zwingli De kloof tussen beide opvattingen blijkt echter onoverbrugbaar. Daardoor komt er van een brede protestantse samenwerking tegen de keizer niets terecht.
In 1531 volgt een veldslag bij Kappel: legers van de katholieke kantons vallen die van de reformatorische steden aan; daarbij komt veldprediker Zwingli om het leven. Zijn lichaam wordt door een beul in vieren gehakt en verbrand; de as wordt in de rivier gestrooid. In Zürich neemt Heinrich Bullinger nu de leiding van de reformatie over.
